감염, 염증 및 용혈성 질환에 대한 잠재적인 약물 표적이 확인되었습니다

May 02, 2023

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감염 및 기타 질병으로 인해 적혈구가 파열되어 산소 결합 분자인 헤모글로빈이 방출되어 헴으로 분해될 수 있습니다. 유리 헴은 심각한 염증과 장기 손상을 유발하여 질병률과 사망률을 초래할 수 있습니다. 세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital)의 연구원들은 선천적 면역 패턴 인식 수용체인 NLRP12가 다른 세포 손상 또는 감염과 결합된 헴에 반응하여 염증성 세포 사멸 및 병리를 유발하는 핵심 분자임을 발견했습니다. 이번 발견은 특정 질병의 질병률을 예방할 수 있는 새로운 잠재적인 약물 표적을 제공합니다. 이 연구는 오늘 Cell에 게재되었습니다.

말라리아나 SARS-CoV-2 바이러스 감염, 겸상 적혈구 질환을 포함한 많은 감염성 및 염증성 질환은 적혈구를 파괴하여 내용물을 유출시킵니다. 용혈 과정은 헤모글로빈을 방출합니다. 혈류에서 헤모글로빈은 헴이라는 물질로 분해됩니다.

공동 제1저자인 세인트 주드 면역학과 발라무루간 순다람(Balamurugan Sundaram) 박사는 “과학자들은 용혈이 장기 손상을 가져온다는 사실을 수십 년 동안 알고 있었지만 질병 병리를 이끄는 근본적인 메커니즘은 불분명했다”고 말했다. 세인트 주드(St. Jude) 연구진은 선천적 면역 센서인 NLRP12 단백질에서 그 답을 찾았습니다.

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"NLR 계열에는 수년 동안 질병에 중요한 것으로 알려진 단백질이 포함되어 있지만 이러한 단백질 중 많은 부분이 활성화에 반응하고 이것이 병리학에 어떻게 영향을 미치는지는 미스터리로 남아 있습니다"라고 해당 저자인 Thirumala-Devi Kanneganti 박사는 말했습니다. ., 세인트 주드 면역학과 부회장 겸 선천적 면역 및 염증 우수 센터 소장. "NLRP12의 유발 요인과 이것이 활성화하는 특정 신호 전달 경로에 대한 20년 간의 연구 끝에 우리는 감염이나 세포 손상의 특정 구성 요소와 결합된 헴이 NLRP12를 활성화하여 염증성 세포 사멸과 질병의 병리 현상을 유발할 수 있다는 사실을 발견했습니다. "

세인트 주드(St. Jude) 그룹은 NLRP12가 헴 유발 염증성 세포 사멸 반응을 유도하는 중요한 선천 면역 분자임을 보여주었습니다. 그러나 헴만으로는 NLRP12 발현을 유도하고 후속 세포 사멸 과정을 시작하기에는 충분하지 않았습니다. 감염(PAMP) 또는 사이토카인 방출과 같은 세포 손상과 같은 또 다른 동시 구성 요소도 NLRP12 생산 및 세포 사멸을 유발하는 데 필요했습니다. 이러한 조합은 감염 및 질병 중에 흔히 발생합니다.

"우리는 헴이 TNF와 같은 다른 PAMP 또는 사이토카인과 힘을 합칠 때 매우 치명적이라는 것을 보여주었습니다."라고 공동 제1저자인 세인트 주드 면역학과의 Nagakannan Pandian 박사가 말했습니다. "두 종류의 신호가 세포로 들어오면 NLRP12는 조직자로 다른 많은 단백질과 결합하여 세포 사멸을 유도합니다."

연구원들은 NLRP12가 이러한 다른 분자들을 모집하여 PANoptosis라고 불리는 선천성 면역 염증 세포 사멸의 형태를 유도하는 세포 사멸 복합체인 PANoptosome을 생성한다는 것을 보여주었습니다. PANoptosome에는 inflammasome을 포함한 여러 세포 사멸 유도 분자가 포함되어 있으며 PANoptosome 구성 요소인 caspase-8과 RIPK3은 NLRP12 활성화 하류에서 PANoptosis를 유도하는 데 핵심입니다. PANoptosis의 과잉 활성화는 염증성 질환을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 NLRP12는 용혈에서 염증성 질환으로의 직접적인 연결 역할을 합니다.

연구진은 또한 낫적혈구병, 말라리아 등 전통적 용혈성 질환과 SARS-CoV-2, 인플루엔자, 세균성 폐렴 등 감염병을 비롯한 다양한 질병을 앓고 있는 환자에게서 NLRP12가 높게 발현된다는 사실을 발견했다. 연구진이 생쥐에서 Nlrp12 유전자를 제거하자 용혈성 질환 모델에서 더 이상 장기 손상이 발생하지 않았습니다. 종합적으로, 결과는 NLRP12 매개 PANoptosis가 이환율과 사망률의 주요 동인임을 보여주었습니다.